English
Мужское бесплодие включает широкий спектр нарушений, симптом множества различных патологических состояний, затрагивающих как половую, так и другие системы организма: эндокринную, нервную, кровеносную, иммунную (табл. 1) [1–3].
Согласно рекомендациям ВОЗ (2000) [4], выделяют 16 основных нозологий, каждая из которых в свою очередь включает до нескольких десятков конкретных патогенетических факторов, 4 из 16 диагнозов описательные без указания на истинную причину: идиопатическая олиго-, астено-, терато- и азооспермия.
Сексуально активная пара, не предохраняющаяся в течение года и не имеющая детей, согласно определению ВОЗ, расценивается как бесплодная. В течение первого года около 25% супружеских пар не достигают беременности. Из них 15% обращаются за медицинской помощью, а менее 5% так и не добиваются успеха. В половине случаев бесплодие пары обусловлено именно нарушением фертильности мужчины. Причинами мужского бесплодия могут быть врожденные и приобретенные аномалии половых органов, инфекции мочеполовой системы, повышение температуры мошонки (варикоцеле), эндокринные нарушения, генетические аномалии и иммунологические факторы [9].
Высказывается предположение, будто большая часть идиопатических форм генетически обусловлена мутациями и полиморфизмом многих генов [1]. Однако на самом деле эта гипотеза не имеет строгих доказательств и требует детального изучения [10]. Безусловно, какие-то патологии связаны именно с мутацией, т.е. с повреждением ДНК, но нет сомнений в том, что в подавляющем большинстве случаев это лишь результат эпигенетических изменений генома, носящих обратимый характер [11]. В то же время известно, что низкоинтенсивный лазерный свет не только эффективно защищает клетки от повреждения ДНК различными физическими и химическими патогенными факторами, но и способен активировать «нужные» гены, что довольно часто используется в селекции [12].
Данные об основных причинах мужского бесплодия крайне противоречивы. В табл. 2 представлены объединенные выводы 23 публикаций авторов из разных стран за последние 10 лет с выборкой более 1000 человек (ссылки на эти работы доступны в PubMed).
Вероятнее всего, такой значительный разброс данных обусловлен различиями в способах оценки состояния пациентов, используемых методов диагностики, наличия или отсутствия той или иной аппаратуры. Безусловно, немаловажно и то, в какой стране проводились исследования.
Однако с большой долей уверенности можно говорить о том, что ведущими факторами, влияющими на мужскую фертильность, являются последствия урогенитальных инфекций, в том числе вирусных [13–15], и связанные с этим нарушения иммунной системы, патологии яичек и предстательной железы (варикоцеле, эпидидимоорхит, простатит) [16–20], а также эндокринные нарушения [21, 22]. Хронический неспецифический простатит (ХНП) вызывает инфертильность в 52–76% случаев [23–26].
При этом, несмотря на активные споры и обсуждения темы наличия/отсутствия «полноценной» диагностики, факт идиопатических нарушений качества спермы более чем в половине случаев мужского бесплодия не вызывает сомнений. Следовательно, именно неспецифические методы лечения, направленные на «общее оздоровление», запускающие механизмы саногенеза, восстановление нарушенного гомеостаза и нормального физиологического регулирования, в первую очередь должны рассматриваться клиницистами как базовые.
Диагностика мужского бесплодия основана на комплексной оценке состояния мужской репродуктивной системы, проводится в известной последовательности с применением анамнестического, клинического, лабораторных и специальных методов исследования. Несмотря на разнообразие методик обследования [9], в целом вопросы диагностики нуждаются в более глубокой и всесторонней проработке.
Наиважнейшей составляющей лечения является устранение потенциально вредных факторов окружающей среды, работы и образа жизни. При некоторых аномалиях, например крипторхизме, травмах, инфекциях, действии токсических веществ и лекарственных препаратов, бесплодие можно предотвратить.
Для восстановления фертильности мужчин необходимо:
- наладить нормальный ритм труда и отдыха, обеспечить полноценное питание, лечение сопутствующих заболеваний, ритм половой жизни;
- исключить перегревание, снизить физические нагрузки при занятиях экстремальными видами спорта;
- устранить факторы, вызывающие депрессию, состояние страха, неврозы.
Выполнение этих условий во многих случаях способствует улучшению показателей спермограммы [1–2, 9], следовательно, в большинстве случаев причиной заболевания являются неспецифические нарушения физиологических процессов, влияющих на сперматогенез.
К сожалению, этиотропное и патогенетическое лечение, дающее хорошие результаты, в большинстве случаев неприменимо по причине невозможности однозначного установления специфической причины возникновения заболевания и недостаточности знаний механизмов развития болезни. В. А. Божедомов и соавт. (2013) [1], критикуя «эмпирическую», т.е. неспецифическую, терапию за неэффективность (правда, не упоминая физиотерапию, в том числе лазерную, а также курортологию), указывают на необходимость проведения «третичной профилактики» с целью уменьшения частоты осложнений после применения других методов лечения.
Обращает на себя внимание то обстоятельство, что практически ни в одном обзоре литературы и монографии, посвященных мужскому бесплодию, нет упоминания о физиотерапевтических методах лечения. Тем не менее лазерная терапия, активно развивающаяся в последние годы, не только не имеет противопоказаний и побочных эффектов, но и обладает ярковыраженными протекторными свойствами [12] и самое главное – демонстрирует высочайшую эффективность лечения во многих областях медицины, в том числе в акушерстве и гинекологии [27], андрологии и урологии [28–30], рекомендуется как составная часть комплексного решения проблемы бесплодия [17], т.е. успешно применяется именно «профильными» специалистами.
Во многих случаях бездетный брак — проблема именно семейной пары [17], но вполне очевидно, что для изучения вопросов взаимодействия сторон необходимо максимально подробно разобраться в соответствующих нарушениях, присущих каждому полу, а также обосновать возможность использования лазерной терапии. В данной статье рассматривается только мужское бесплодие, но с перспективой изучения вопроса возможного влияния низкоинтенсивного лазерного излучения (НИЛИ) на женскую фертильность, в том числе в рамках решения некоторых вопросов, возникающих при экстракорпоральном оплодотворении (ЭКО).
Фундаментальное понимание биомодулирующих процессов, происходящих в результате поглощения НИЛИ и лежащих в основе методологии лазерной терапии, позволили обосновать многие методики, а также оптимизировать уже известные в разных областях медицины. Первичный механизм биомодулирующего действия НИЛИ заключается в ответной реакции организма на неспецифическое, т.е. не связанное с конкретными акцепторами, поглощение лазерного света в различных клетках, в результате чего инициируется кратковременное повышение концентрации Ca2+ в цитозоле, распространение волн повышенной концентрации Ca2+ как в клетках, так и в различных биотканях. Затем развивается ответная реакция организма (вторичные механизмы), которые начинаются с активации Ca2+-зависимых процессов [31, 32].
Экспериментальные исследования
Воздействовать лазерным лучом для изучения различных физиологических процессов, определяющих, в частности, подвижность сперматозоидов, начали чуть ли не с момента появления лазеров [33]. Многочисленные исследования подтверждают положительное влияние НИЛИ на сперматозоиды различных животных, выражающееся, в частности, в увеличении их подвижности и содержании АТФ [34–57], повышении продолжительности жизни клеток [58] и вероятности оплодотворения [59, 60]. Именно повышение концентрации Ca2+, в том числе вызванное лазерным освечиванием, стимулирует работу митохондрий и синтез АТФ [32, 61], что играет ключевую роль в обеспечении подвижности сперматозоидов [62–64]. Указывается также на связь между Ca2+-зависимым высвобождением NO в освечиваемых сперматозоидах (оптимальная экспозиция – 5 мин) с повышением их активности [65], хотя, вероятнее всего, это лишь вторичный эффект.
Большинство экспериментов проводилось in vitro, но есть и исключения. В частности, M. D. Porras и соавт. (1986) [66] показали увеличение числа сперматогониев и активацию сперматогенеза после воздействия непрерывным инфракрасным (ИК) НИЛИ на яички. Также сообщается о значительном увеличении продукции тестостерона интерстициальными клетками яичек мышей (клеток Лейдига) вследствие лазерного освечивания красным непрерывным НИЛИ с длиной волны 633 нм [67–69].
В одной из работ лазерное воздействие непрерывным НИЛИ с длиной волны 830 нм в модулированном режиме (мощность – 30 мВт, частота – 300 Гц) осуществляли непосредственно на семенники крыс линии Вистар, продемонстрировав как стимулирующий, так и ингибирующий сперматогенез эффекты в зависимости от плотности мощности и экспозиции лазерного света [70]. Ошибки предшественников через много лет повторили другие авторы, используя совершенно неприемлемые параметры лазерного излучения при освечивании яичек баранов, получили вполне ожидаемый отрицательный результат [71]. Основываясь на этих работах, можно сделать два важных вывода: не следует концентрировать лазерный свет в пятно минимального размера (точку), а также недопустимо светить более 1,5 мин на одну зону. Также нетрудно понять, что воздействие УФ-светом высокой интенсивности губительно для клеток [72]. В связи с этим к выбору параметров лазерного освечивания с целью активизации жизненных процессов требуется подходить с осторожностью и предварительным их обоснованием.
Многочисленные исследования указывают на прямую связь между повышением внутриклеточной концентрации Ca2+ и стимулированием оплодотворяющей способности сперматозоидов как разных животных, так и человека [46–49, 73–81]. Необходимо заметить, что в ряде работ делаются выводы (ошибочные, по нашему мнению) о ведущей роли активных форм кислорода (АФК) в механизмах биомодулирующего действия НИЛИ [76, 78, 81–84]. Однако АФК являются лишь вторичным продуктом активированного лазерным светом клеточного метаболизма [32, 61], т.е. следствием, а не причиной.
Лазерная биомодуляция более эффективная и менее затратная технология, которая может быть использована для совершенствования искусственного осеменения и эффективности эмбриональных систем [36]. В результате лазерного освечивания in vitro повышается качество спермы быков, кроликов и птицы, используемой после длительного хранения в замороженном состоянии: вырастает проникающая способность сперматозоидов (капацитация), индуцируется их акросомная реакция при снижении процента погибших клеток [44, 45, 85–89].
Необходимо обратить внимание на исследования, в которых показано, что лазерное освечивание непрерывным НИЛИ красного спектра (633 нм, 10 мВт, площадь светового пятна – 0,125 см2, экспозиция – 1–5 с) незрелых ооцитов коровы in vitro негативно сказывается на процессе их созревания [90], хотя такого не наблюдалось в других аналогичных наблюдениях [91–96]. Возможно, все дело в параметрах методик освечивания и различиях в экспериментальных моделях; этот вопрос требует дополнительного изучения, не забывая, что воздействие лазерным светом с высокой энергетической плотностью может навредить или даже погубить зародыш [97]. В связи с этим для обеспечения безопасной работы с лазерами необходимо руководствоваться соответствующими нормативными документами, данными многочисленных исследований и здравым смыслом в конце концов.
Вероятно, имеет значение и тот известный факт, что обязательным условием оплодотворения является возникновение и прохождение по всему объему яйцеклетки десятков (до 50) волн повышенной концентрации ионов кальция, высвобождающегося исключительно из депо эндоплазматического ретикулума [98]. Механизмы и физиологическая необходимость этого не известны до сих пор, хотя явление активно изучается много лет [99, 100], но ясно одно: НИЛИ реализует свои биомодулирующие свойства именно через активацию Ca2+-зависимых внутриклеточных реакций, активируя те же депо кальция. Следовательно, лазерное освечивание потенциально может препятствовать оплодотворению, нарушая кальциевые переходы из связанного в свободное состояние и обратно. Возможно, такие специфические, характерные только для ооцитов процессы каким-то образом участвуют в отдельных этапах их созревания. Точных сведений об этом пока нет, поэтому мы придерживаемся той точки зрения, что от использования любых технологий лазерного воздействия на ооциты и яйцеклетку лучше воздерживаться.
Данные исследований, проводимых в основном для целей животноводства, могут быть использованы и в медицине. Более того, есть убедительные доказательства того, что низкоинтенсивный свет, как лазерный, так и некогерентный, позволяет существенно повышать выживаемость, подвижность и скорость перемещения сперматозоидов человека [75, 77, 101–116].
Выбор оптимальной длины волны и режима работы лазера
В большинстве исследований освечивание проведено практически только непрерывным НИЛИ в красном (633–650 нм), значительно реже – в других спектральных диапазонах: 532 нм [37], 633–637 нм [41], [45], [55], [76], [85], [88], [90], [101], [117], 647 нм [54], 655–660 нм [38], [39], [86], 780 нм [48], 890–904 нм [105], [106], [108].
Однако лазерный свет с такими параметрами невозможно или почти невозможно эффективно использовать в клинике в силу биофизических особенностей (небольшая глубина оказываемого влияния). Частично проблема решается применением различного рода световодов для доставки световой энергии в нужное место через полости (например, ректальное освечивание предстательной железы), но полноценная лазерная терапия возможна только при использовании импульсного НИЛИ красного и инфракрасного спектров [32, 118]. Важно, что общие закономерности, полученные из экспериментальных исследований, достаточно качественно воспроизводятся и в клинике.
Лишь в одной работе использовали импульсный ИК-лазер (длина волны – 905 нм) мощностью 50 Вт (длительность импульса – 200 нс), плотность мощности – 50 Вт/см2, причем даже при далеко не оптимальной (мягко говоря) частоте 10 тыс. Гц наблюдали повышение подвижности и отсутствие повреждений ДНК сперматозоидов. Вероятно, положительный результат получен вследствие небольшой экспозиции (30 с); он отсутствовал при нормо- и астеноспермии и наблюдался, причем весьма значительный (повышение подвижности в 8,4 раза), только при олигоастенотератозооспермии через 30 мин после лазерного освечивания [108]. Это подтверждает известное мнение, будто степень влияния НИЛИ коррелирует с выраженностью имеющихся нарушений [32]. Негативного влияния на ДНК не могло быть в принципе даже при таких явно завышенных энергетических параметрах.
Отсутствие повреждения ДНК сперматозоидов человека установлено также для непрерывного НИЛИ красного спектра (длина волны – 633 нм), даже несмотря на то что при очень высокой плотности мощности (31 мВт/см2) освечивание проводили в течение 30 мин (!). Более того, отмечено незначительное увеличение подвижности сперматозоидов [114]. В то же время известно, что НИЛИ позволяет эффективно защищать репродуктивную систему от внешних стрессовых факторов [119, 120], а также от патогенного действия радиации [121–123].
Негативное влияние на репродуктивную систему самцов мышей при сохранении оплодотворяющей способности проявляется только после освечивания 5 раз в неделю непрерывно 4 ч в день (!) при абсолютно запредельных параметрах: длина волны – 1064 нм, импульсный режим, мощность – 5 МВт, длительность светового импульса – 12 нс, частота 12,5 Гц, энергия импульса – 0,03 Дж, а средняя мощность – 360 мВт (!) только… через 35 дней (!) [124]. Другими словами, чтобы навредить лазерным светом, нужно очень и очень постараться.
С. В. Горюновым (1995, 1996) [105, 106] однозначно показано, что для длины волны НИЛИ как 633 нм (непрерывный режим), так и 890 нм (импульсный режим) оптимальная экспозиция, при которой в наибольшей степени возрастает подвижность сперматозоидов, их окислительная активность и клеточный метаболизм составляют 5 мин, при этом импульсный режим несколько эффективнее даже с учетом того, что лазерный свет в ИК-спектре хуже поглощается, чем к в красном.
В отношении выбора оптимальной длины волны мнения расходятся. Например, показано, что при освечивании in vitro подвижность сперматозоидов у мужчин с астенозооспермией повышается в среднем в 4–5 раз почти независимо от длины волны (470, 625, 660 и 850 нм) [107], а при изучении интенсивности дыхания сперматозоидов морских червей выявлена выраженная спектральная зависимость в диапазоне длин волн 350–650 нм (максимум эффективности в диапазоне – 400–430 нм; см. рисунок) [43]. P. Gabel и соавт. [125] убеждены, что на результат влияют все параметры воздействия: длина волны, мощность, экспозиция и когерентность.
В работе [126] показано, что искусственное осеменение семенным материалом после предварительного освечивания НИЛИ разных длин волн (565, 595 и 660 нм) позволяет получить прирост количества поросят в гнезде: наибольший (+45%) – при длине волны 595 нм и экспозиции 0,5 мин и наименьший (+25%) – при длине волны 660 нм и экспозиции 1 мин.
Хотелось бы также обратить внимание на то, что все закономерности наблюдали при непосредственном освечивании сперматозоидов in vitro, а при воздействии на организм пациента необходимо учитывать также и анатомические особенности человека. Так, принимая во внимание биофизику процессов поглощения и рассеяния лазерного света, для клинической практики чаще всего выбирают длину волны 635 нм (красный спектр) при воздействии на ткани и органы, расположенные на глубине до 5 см и 890–904 нм (ИК-спектр) – при более глубоком их залегании (до 15 см) [32, 118].
Выбор спектральных диапазонов определяется также и тем, что именно в областях 600–650 и 850–900 нм поглощение света сперматозоидами наиболее выражено [105, 106].
Экспериментальные исследования позволяют предположить перспективность применения лазерной терапии для лечения мужчин с различными формами бесплодия. Теоретических данных вполне достаточно, чтобы разработать соответствующие высокоэффективные методы лазерной терапии.
